MOTOGRAFİ BİLİMSEL ARAŞTIRMALAR

Kanser, kontrolsüz hücre proliferasyonundan kaynaklanan ve neredeyse tüm çok hücreli organizmaları etkileyen evrensel bir biyolojik tehdittir. Naif beklenti; büyük vücutlu ve uzun ömürlü canlıların, daha fazla hücre bölünmesi nedeniyle kansere daha yatkın olması yönündedir. Ancak Peto Paradoksu olarak bilinen gözlem, gerçeğin tam tersini ortaya koymaktadır.

Bu veriler, vücut büyüklüğü ile kanser riski arasında beklenen pozitif korelasyonun, evrimsel mekanizmalar aracılığıyla yeniden düzenlendiğini göstermektedir. Büyük ve uzun ömürlü türler, milyonlarca yıllık evrimsel baskı sonucunda gelişmiş tümör baskılama sistemlerine sahip olmuştur.

TP53 geni, insan genomundaki en kritik tümör baskılayıcı genlerden biridir. Kodladığı p53 proteini; DNA hasarını algılar, hücre döngüsünü durdurur, hasarın tamirini tetikler ve gerektiğinde apoptozu (programlı hücre ölümü) başlatır. Bu nedenle araştırmacılar p53'ü "genomun bekçisi" olarak nitelendirmektedir.

Afrika fillerinin (Loxodonta africana) kanser insidansı %4-5 düzeyindeyken, insanlarda bu oran %36-37 civarındadır. Aradaki bu dramatik fark, 2015 yılında Schiffman ve ekibinin Cell Reports'ta yayınladığı çalışmayla büyük ölçüde çözüme kavuşturuldu.

Sulak ve ekibinin 2016 yılında yayınladığı çalışma, fillerin kanser direncinde ek bir boyut ortaya koydu: LIF6 (Lökemi İnhibitör Faktör 6) geni. Bu gen, insanlarda psödogen olarak bulunmakta — yani işlevsiz kalmaktadır. Ancak fillerde p53 tarafından aktive edilen LIF6, hücre içi mitokondrilere saldırarak apoptozu hızlandırır.

Genomun Bekçisi'nin çoğaltılması tek başına kanser direncini açıklamaz. Güncel hipoteze göre fillerin TP53 gen kopyaları, farklı doku tiplerinde ve farklı hasar eşiklerinde aktive olmaktadır. Bu "modüler baskılama" sistemi, büyük bir vücudu sürdürmenin yarattığı yüksek hücre bölünmesi stresini dengelemekte ve Peto paradoksunun açıklanmasında merkezi rol oynamaktadır.

SARS-CoV-2 pandemisi, bulaşıcı hastalık alanının çok ötesine geçen sonuçlar doğurmuştur. Dr. Patrick Soon-Shiong ve NantHealth araştırma grubunun bulguları, virüsün TP53 sinyal yolağını aktif biçimde baskılayabildiğini ileri sürmektedir. Bu etki, potansiyel olarak uzun vadeli onkolojik risklere yol açabilecek bir mekanizmayı temsil etmektedir.

COVID-19 pandemisinin tümör baskılama mekanizmaları üzerindeki uzun vadeli etkilerinin değerlendirilmesi için kapsamlı kohort çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır. Mevcut veriler henüz nedensellik ilişkisi kurmaya yetecek düzeyde değildir; ancak biyolojik plozibilite — HPV gibi diğer virüslerin tümör baskılayıcıları manipüle ettiği mekanizmalar göz önüne alındığında — dikkat çekicidir.

İnsan Papillomavirüsü (HPV), en yaygın cinsel yolla bulaşan virüstür. 200'den fazla tipi tanımlanmış olan bu virüs ailesi içinde, özellikle HPV-16 ve HPV-18, orofaringeal, servikal, vulvar, vajinal, penil ve anal kanserlerin baş sorumluları olarak öne çıkmaktadır.

Son iki dekatta ABD'de gözlemlenen orofaringeal kanser artışı, HPV'nin tümör biyolojisindeki rolünü tartışmasız biçimde pekiştirmiştir. Bu artış, özellikle erkeklerde ve 50-65 yaş grubunda belirgindir.

Dr. Soon-Shiong ve ekibinin son dönem klinik denemelerinden bildirilen 6/6 başarı oranı, HPV kaynaklı baş-boyun kanserlerinde immünoterapi tabanlı yaklaşımların umut verici potansiyelini gözler önüne sermektedir. Bu tür klinik verileri mevcut immünolojik araştırmalar bağlamında değerlendirmek önem taşımaktadır.

6/6 hasta — Klinik deneme olumlu yanıt (İlk raporlama aşaması)

Bu derleme, kanser biyolojisinin dört kritik eksenini — Peto paradoksu, TP53 gen biyolojisi, SARS-CoV-2'nin genomik etkileri ve HPV onkogenezi — sistematik biçimde ele almıştır. Elde edilen bulgular şu temel çıkarımları desteklemektedir:

1. Schiffman JD, et al. (2015). Rare cancers in elephants and the role of LIF and TP53 gene duplications. Cell Reports, 10(8), 1395–1405.
2. Sulak M, et al. (2016). TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants. eLife, 5, e11994.
3. Caulin AF & Maley CC. (2011). Peto's Paradox: Evolution's prescription for cancer prevention. Trends in Ecology & Evolution, 26(4), 175–182.
4. Olivier M, et al. (2010). TP53 mutations in human cancers: Origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2(1), a001008.
5. Reszka-Blanco N, et al. (2023). SARS-CoV-2 infection and p53 signaling pathway dysregulation. Frontiers in Oncology, 13, 1082399.
6. Mostafa S, et al. (2022). COVID-19 and cancer: a complex interplay. Cancer Cell International, 22(1), 1–18.
7. Chaturvedi AK, et al. (2011). Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. Journal of Clinical Oncology, 29(32), 4294–4301.
8. Gillison ML, et al. (2015). Prevalence of oral HPV infection in the United States. JAMA, 307(7), 693–703.
9. Westra WH. (2009). The changing face of head and neck cancer in the 21st century: The impact of HPV. Head Neck Pathol, 3(1), 78–81.
10. Burtness B, et al. (2019). Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048). The Lancet, 394(10212), 1915–1928.
11. Tollis M, et al. (2017). Peto's paradox: How has evolution solved the problem of cancer prevention? BMC Biology, 15(1), 60.
12. Lane DP. (1992). Cancer: p53, guardian of the genome. Nature, 358(6381), 15–16.